Trascorse a Venezia quelli che uno degli ospiti statunitensi del suo frequentatissimo salotto, il pittore Francis Hopkinson Smith, descrisse in un libro intitolato "Gondola Days".
Fu ritratta da John Singer Sargent, descritta in un romanzo di Henry James; amò così profondamente Venezia al punto da farsi costruire un palazzo veneziano nel cuore di Boston, Fenway Court, ancora oggi rinomatissimo museo di arte e cultura prevalentemente italiane. Ma per molti anni il centro dell'agire "veneziano" di Isabella Stewart Gardner fu un altro palazzo: Ca' Barbaro-Curtis, affacciato sul Canal Grande "de citra" all'altezza di campo San Maurizio, che "Belle" - assieme al marito John Lowell Gardner - prendeva in affitto da un'altra coppia americana che lo aveva acquistato e salvato dalla rovina nel 1885 ma che in realtà vi abitavano dal 1881, Daniel Sargent Curtis e Ariana Wormeley Curtis.
I Curtis, assieme al figlio Ralph, lo trasformarono in un centro di vita artistica e intellettuale, frequentato da artisti e scrittori americani ed europei come John Singer Sargent (che vi eseguì il dipinto "A Venetian Interior" che ritrae i proprietari), Henry James, Robert Browning e più tardi Claude Monet. Dal 1884 questa cerchia vivace di artisti, scrittori e musicisti europei e americani fu animata da Isabella Stewart Gardner.
Figlia primogenita del nobile scozzese-americano David Stewart (proprietario di alcune miniere in Pennsylvania) e della latifondista Adelia Smith, Isabella Stewart nacque a New York il 14 aprile 1840, e trascorse l'infanzia insieme ai due fratelli e alla sorella Adelia (morta undicenne) tra le ricche abitazioni e le scuole private della società benestante di New York. A metà degli anni 50 gli Stewart decisero di trasferirsi a Parigi dove Isabella frequentò una scuola di perfezionamento facendo conoscenza con altre famiglie americane, inclusi i Gardner di Boston con le loro figlie. Fu proprio durante una visita a Boston a casa della sua compagna di classe Julia Gardner che, nel 1859, Isabella Stewart attirò l'attenzione del fratello maggiore di lei, il ventunenne John Lowell Gardner. Dopo un breve fidanzamento i due si sposarono il 10 aprile 1860 e vissero a Boston, ma dopo le traversie della guerra civile americana e la perdita del loro primogenito a causa di una polmonite salparono per l'Europa. Era il 1867, e fu passando per Mosca e Parigi che "Belle" iniziò ad alimentare la sua passione per le opere culturali: dipinti, libri rari, oggetti. Non solo, i Gardner iniziarono a ospitare nella propria abitazione salotti letterati e recital di concerti. Nel 1891 Isabella ereditò quasi due milioni di dollari da suo padre, una parte dei quali fu investita per acquisire all'asta un dipinto di Vermeer, "Il concerto". Rapidamente la collezione dei coniugi si fece di livello mondiale principalmente di dipinti e sculture, ma anche arazzi, fotografie, argento, ceramiche e manoscritti ed elementi architettonici come porte e vetrate. Ma a quell'epoca avevano già girato il mondo, acquistando oggetti di valore, ed erano approdati anche a Venezia, a Ca' Barbaro. Isabella si lasciò incantare da quel luogo e dalle sue frequentazioni, destinate a protrarsi negli anni: il romanziere Henry James la immortalò in un altro suo romanzo, "Le ali della colomba" (del 1902, ambientato proprio a Venezia) mentre il ritrattista John Singer Sargent l'aveva già immortalata in un dipinto nel 1888, ritirato dal marito e mai più esposto durante la sua vita, a causa dei troppi pettegolezzi che si erano creati sul suo conto.
Isabella Stewart rimase vedova nel 1898: John Lowell Gardner le lasciò in eredità tre milioni e mezzo di dollari, e l'incarico di trasformare la loro collezione in un unico museo. Acquistò dei lotti liberi a Boston e vi fece erigere - da maestranze italiane - un palazzo in stile veneziano: "Fenway Court" (oggi Isabella Stewart Gardner Museum), che comprende opere di Botticelli, Tiziano, Beato Angelico e Velazquez. Isabella Steward Gardner morì il 17 luglio 1924 a Boston, per un attacco di cuore, all'età di 84 anni. Nel suo testamento vietò qualsiasi modifica degli interni, l'acquisto o l'aggiunta di nuove opere.
