Perché per alcuni malati tumore la chemioterapia non funziona? I ricercatori dell'UCLA hanno identificato e analizzato i passaggi attraverso i quali le cellule immunitarie "vedono" e rispondono alle cellule tumorali. È la prima volta che accade. E questo permette di conoscere la ragioni per cui alcuni trattamenti possono essere efficaci per alcuni pazienti ma non per altri. Con la scoperta, effettuata nello studio pubblicato sulla rivista Nature, gli scienziati del Jonsson Comprehensive Cancer Center dell'Università della California di Los Angeles (UCLA) ritengono che si arriverà a immunoterapie migliori e più personalizzate. Anche per i pazienti il cui sistema immunitario non sembra attualmente rispondere al trattamento.

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Trattamenti migliori

"Questo è un importante passo avanti nella nostra comprensione di ciò che le risposte delle cellule T vedono nel tumore e di come cambiano nel tempo mentre sono nel tumore e circolano nel sangue, alla ricerca di nuove cellule tumorali da attaccare", sottolinea Cristina Puig. -Saus, ricercatore presso l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, professore associato di medicina presso l'UCLA e primo autore dello studio. "Una comprensione più profonda di come le risposte delle cellule T ripuliscono le masse tumorali metastatiche ci aiuterà a progettare trattamenti migliori e ingegnerizzare le cellule T in diversi modi per imitarle", aggiunge. I ricercatori hanno adattato una tecnologia avanzata di modifica genetica per effettuare osservazioni senza precedenti delle risposte immunitarie in pazienti con melanoma metastatico sottoposti a immunoterapia anti-PD-1 "inibitore del checkpoint". Sebbene le cellule immunitarie chiamate cellule T abbiano la capacità di rilevare le mutazioni nelle cellule tumorali e di eliminarle, lasciando indenni le cellule normali, le cellule tumorali spesso sfuggono al sistema immunitario. Gli inibitori del checkpoint sono progettati per migliorare la capacità delle cellule T di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. 

Il ruolo delle cellule T

"Con questo lavoro, possiamo sapere esattamente ciò che il sistema immunitario di un singolo paziente ha riconosciuto nel cancro per differenziarlo dalle cellule normali e attaccarlo", afferma Antoni Ribas, MD, ricercatore del Jonsson Comprehensive Cancer Center dell'UCLA e professore di medicina all'UCLA e coautore senior dello studio. I ricercatori hanno dimostrato che, quando l'immunoterapia è efficace, dirige un "repertorio" diversificato di cellule T contro un piccolo gruppo di mutazioni selezionate in un tumore. Queste risposte delle cellule T si amplificano e si evolvono durante il trattamento, sia all'interno del tumore che nel flusso sanguigno.

Quando la terapia fallisce

I pazienti che falliscono la terapia hanno anche una risposta delle cellule T contro un numero altrettanto ridotto di mutazioni nel tumore, ma queste risposte immunitarie sono meno focalizzate e non si espandono durante il trattamento. "Questo studio dimostra che i pazienti che non rispondono alla terapia continuano a indurre una risposta delle cellule T reattive al tumore. Queste cellule T potrebbero potenzialmente essere isolate e i loro recettori immunitari utilizzati per ingegnerizzare geneticamente un numero maggiore di cellule".

Gli effetti della terapia

Degli 11 pazienti studiati, sette hanno risposto al blocco PD-1 e quattro no. Il numero di mutazioni nei tumori variava da 3.507 a 31. Nonostante questa vasta gamma, il numero di mutazioni osservate dalle cellule T reattive al tumore variava da 13 a uno. Nei pazienti con beneficio clinico dalla terapia, le risposte sono state diverse, variando da 61 a sette diverse cellule T specifiche per mutazione isolate dal sangue e dal tumore. Al contrario, nei pazienti che non hanno risposto alla terapia, i ricercatori hanno identificato solo tra 14 e due diverse cellule T. Inoltre, nei pazienti che hanno risposto al trattamento, i ricercatori sono stati in grado di isolare le cellule T reattive al tumore nel sangue e nei tumori durante il trattamento, ma nei non responder, le cellule T non sono state rilevate in modo ricorrente. Anche così, lo studio ha dimostrato che i recettori immunitari sulle cellule T isolate da tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che abbiano risposto o meno, hanno reindirizzato la specificità delle cellule immunitarie contro il tumore, producendo attività antitumorale.

La nuova tecnica

Il lavoro per caratterizzare l'attività delle cellule T nei pazienti con e senza risposta clinica è stato reso possibile dallo sviluppo di una nuova tecnica che utilizza una tecnologia sofisticata per isolare le cellule T reattive alla mutazione da campioni di sangue e tumore. Si basa su una tecnologia sviluppata in collaborazione con Ribas; James Heath, presidente del Seattle Institute for Systems Biology e David Baltimore, premio Nobel, professore emerito al Caltech e membro del Jonsson Comprehensive Cancer Center dell'UCLA. "Con questa tecnica, abbiamo generato un gran numero di cellule T che esprimono i recettori immunitari dalle cellule T reattive alle mutazioni isolate da ciascun paziente. Abbiamo usato queste cellule per caratterizzare la reattività dei recettori immunitari contro le cellule tumorali del paziente stesso. -spiega Ribas- "Le nuove tecnologie ci permettono di studiare queste rare cellule immunitarie che sono i mediatori delle risposte immunitarie al cancro".